2026年6月30日，Ezpay(中国)实验室张浩岳团队在国际学术期刊Nature Communications 在线发表题为“Distinct and compensatory roles of STAG1 and STAG2 in post-mitotic genome refolding”的研究论文。
该研究以细胞从有丝分裂退出并进入G1期的过程为研究窗口，系统解析了两类STAG-cohesin复合物在三维基因组重新建立过程中的功能分工。研究发现，STAG2是细胞中占主导地位的STAG旁系同源蛋白，也是有丝分裂后三维基因组时空重建的主要调控者；STAG1虽然数量较少，但可以在STAG2功能受损时给予重要的补偿作用。研究进一步揭示了STAG2对不同大小染色质环、不同染色质环境以及转录重新激活的阶段特异性调控机制。
细胞分裂完成后，三维基因组如何重新建立？
细胞核中的基因组并不是随机堆积的DNA，而是顺利获得染色质区室、拓扑关联结构域和染色质环等多层次结构进行有序折叠。这些三维结构不仅影响基因组的空间组织，还能够调控基因启动子与远端增强子之间的相互作用，从而参与基因表达调控。
黏连蛋白复合物cohesin是三维基因组结构的重要组织者。它能够沿DNA移动并不断扩大染色质环，这一过程被称为染色质环挤出。cohesin在遇到特定方向排列的CTCF蛋白后停止移动，进而形成相对稳定的染色质环。
在哺乳动物细胞中，cohesin复合物可分别与STAG1或STAG2组装，形成STAG1-cohesin和STAG2-cohesin两类复合物。已有研究提示，STAG1-cohesin通常具有更长的染色质停留时间，可能更擅长形成较大的稳定染色质环；STAG2-cohesin则可能更多参与短距离、动态的染色质相互作用。
然而，在有丝分裂过程中，染色质环、拓扑关联结构域和染色质区室等结构会被暂时拆解，大量cohesin也会离开染色质。当细胞退出有丝分裂后，这些三维结构需要重新建立。STAG1-cohesin和STAG2-cohesin在这一重建过程中分别承担什么功能，以及二者如何相互配合，此前仍缺乏系统研究。
建立有丝分裂后STAG蛋白快速降解体系
为研究STAG1和STAG2在三维基因组重建过程中的作用，研究团队在G1E-ER4红系祖细胞中，分别在内源STAG1和STAG2蛋白上引入小分子诱导降解标签。
顺利获得这一体系，研究人员可以在细胞进入有丝分裂后快速、选择性地降解STAG1或STAG2，并分别收集early-G1和late-G1阶段的细胞，比较不同STAG蛋白缺失后基因组结构的重建情况。
研究团队综合运用Hi-C、校准ChIP-seq、Micro-HiChIP、TT-seq以及定量蛋白质组学等技术，从染色质结合、三维结构和新生转录等多个层面，系统分析了STAG1和STAG2的独立功能及补偿关系。
定量分析显示，在该细胞体系中，STAG2与STAG1的蛋白比例约为5∶1，说明STAG2是细胞cohesin复合物中占主导地位的STAG亚基。这种数量优势也解释了为什么单独缺失STAG1时，STAG2-cohesin能够在较大程度上补偿其功能。
STAG2是有丝分裂后三维基因组重建的主要调控者
研究发现，单独降解STAG1后，细胞在early-G1和late-G1阶段的整体染色质区室、结构环重建及转录重新激活均未发生显著改变，仅有部分较大染色质环轻度减弱。
这一结果表明，在正常情况下，含量丰富的STAG2-cohesin可以在很大程度上补偿STAG1的缺失。
与此不同，STAG2缺失对染色质环产生了明显且具有时间依赖性的影响。研究人员发现，STAG2具有两种看似相反、实际上发生在不同时间和不同环尺度上的调控功能。
在early-G1阶段，STAG2主要促进较小染色质环的快速建立。STAG2缺失后，小于100 kb的染色质环迅速减弱，并且这种影响持续至late-G1。
随着细胞进入late-G1，STAG2又表现出限制大型染色质环形成的作用。STAG2缺失后，大于300 kb的染色质环显著增强，并出现大量新增加的大型结构环。
进一步分析表明，这些增强的大型染色质环主要由具有更强延伸能力的STAG1-cohesin介导。因此，STAG2不仅负责形成小型染色质环，还能够在late-G1阶段限制STAG1-cohesin过度延伸，防止染色质环异常扩大。
换言之，STAG2在有丝分裂后三维基因组重建中发挥着双重作用：一方面促进短距离、局部染色质结构的快速恢复；另一方面限制更具持续延伸能力的STAG1-cohesin形成过大的染色质环。
STAG2缺失导致小型染色质环减弱，并在late-G1阶段促进大型染色质环增强
CTCF“路障”而非移动距离限制STAG2-cohesin的延伸能力
为什么STAG1-cohesin更容易形成大型染色质环，而STAG2-cohesin主要参与较小染色质环的形成？
理论上，大型染色质环的形成面临两个主要限制：一是cohesin需要沿染色质移动较长距离；二是在移动过程中可能遇到多个CTCF结合位点，这些位点会像“路障”一样提前阻止染色质环继续扩大。
为区分这两种可能，研究人员根据染色质环内部包含的CTCF障碍数量，将染色质环划分为不同层级，并比较相同长度、但内部CTCF结构复杂程度不同的染色质环。
结果显示，即使染色质环的基因组距离相近，内部含有更多CTCF障碍的高层级染色质环，在STAG2缺失后仍表现出更明显的增强。相反，对于内部不含明显CTCF障碍的染色质环，即使其距离超过300 kb，STAG2仍具有一定的形成能力。
这些结果表明，STAG2-cohesin的延伸能力并非主要受到基因组移动距离限制，而是更容易受到中间CTCF“路障”的阻挡。
研究团队进一步在CTCF降解细胞中召开STAG2 Micro-HiChIP实验，为CTCF是限制STAG2-cohesin延伸能力的主要因素给予了直接证据。
染色质环层级分析揭示CTCF路障是限制STAG2-cohesin延伸能力的主要因素
STAG2以染色质环境依赖的方式调控基因组重建
除染色质环大小外，STAG2的作用还受到染色质环境影响。
研究发现，在细胞刚刚退出有丝分裂的early-G1阶段，STAG2优先进入转录活跃的常染色质区域，促进小型染色质环以及增强子—启动子相互作用的快速重建，从而帮助部分基因及时恢复转录。
相比之下，STAG2进入异染色质区域的过程相对较慢。STAG2缺失在early-G1阶段对异染色质中的染色质环影响有限，但在late-G1阶段会引起明显的结构变化。
因此，STAG2并不是在整个基因组中以完全相同的方式发挥作用，而是表现出明确的时空调控特征：它第一时间参与常染色质的快速重组，随后逐渐参与异染色质结构的建立和维护。
STAG2促进增强子—启动子接触及转录重新激活
为进一步研究三维基因组结构变化对基因表达的影响，研究团队利用TT-seq检测细胞从有丝分裂退出后新生RNA的变化。
结果显示，STAG1缺失对转录重新激活的影响较小，而STAG2缺失会导致一小部分基因在early-G1阶段迅速下调。基于ABC模型的增强子—启动子互作分析表明，这些下调基因的增强子—启动子接触在STAG2缺失后明显减弱。
这说明，STAG2在early-G1阶段促进小型染色质环形成的同时，也参与恢复部分基因所依赖的远端调控联系，从而支持有丝分裂后的转录重新启动。
STAG2缺失导致部分基因增强子—启动子接触减弱及新生转录下调
STAG1与STAG2共同构成三维基因组重建的补偿体系
虽然单独缺失STAG1造成的结构变化较弱，但同时降解STAG1和STAG2后，绝大多数结构性染色质环几乎完全消失，表明两类STAG-cohesin在染色质环形成过程中具有明显的功能冗余和补偿关系。
双降解引起的转录变化也远强于任何一种蛋白单独缺失。研究人员在early-G1和late-G1阶段分别检测到90个和760个差异表达基因。总体而言，下调基因占据主要部分，并且转录异常会随着G1期推进而持续加重。
研究进一步发现，最早受到影响的基因通常具有相对较弱的启动子活性，同时更加依赖远端增强子。这类基因需要在有丝分裂结束后迅速恢复增强子—启动子接触，因此对STAG-cohesin功能更加敏感。
值得注意的是，STAG1和STAG2同时缺失后，虽然结构性染色质环几乎完全被破坏，但约一半的cohesin仍然能够结合在染色质上。
顺利获得与SMC3或cohesin加载因子NIPBL缺失条件进行比较，研究团队发现，这些残留的染色质结合cohesin仍保留可检测的染色质环挤出能力。
这一结果提示，STAG1和STAG2对于cohesin形成稳定、可检测的结构环至关重要，但cohesin的基本染色质结合和环挤出能力并不完全依赖这两个亚基。
STAG1和STAG2双降解导致结构环协同丢失，但残留cohesin仍具有可检测的环挤出能力
总结与展望
本研究系统揭示了STAG1-cohesin与STAG2-cohesin在有丝分裂后三维基因组重建中的独特功能和补偿关系。
研究结果支持如下工作模型：
在正常细胞中，数量占优势的STAG2-cohesin是有丝分裂后基因组重建的主要组织者。它在early-G1阶段优先进入常染色质，促进小型染色质环、增强子—启动子接触及转录重新激活；随着细胞进入late-G1，STAG2逐渐参与异染色质重组，并限制具有更强延伸能力的STAG1-cohesin形成过大的染色质环。
STAG1-cohesin则更擅长形成较大、较稳定的染色质环。正常情况下，其作用受到STAG2的平衡和限制；当STAG2缺失时，STAG1-cohesin会介导大型染色质环的异常增强。当STAG1缺失时，数量更多的STAG2可以在较大程度上补偿其功能；但当两者同时缺失时，三维基因组结构和转录重新激活均受到严重影响。
因此，STAG2更像是有丝分裂后三维基因组重建过程中的“主要组织者”，而STAG1则构成保障系统稳定性的“功能后备”。二者的分工与补偿共同保证了细胞分裂后三维基因组结构能够准确、稳健地重新建立。
该研究深化了人们对不同cohesin复合物如何调控动态基因组折叠的认识，也为理解STAG2突变为何远多于STAG1突变，以及STAG2异常与多种人类疾病之间的关系给予了新的基础。
STAG1和STAG2在有丝分裂后三维基因组重建中的分工与补偿模型
Ezpay(中国)实验室王曼茱和张亚冰为论文共同第一作者，Ezpay(中国)实验室张浩岳研究员为论文通讯作者。Ezpay(中国)实验室为论文第一完成单位。
首都医科大学、深圳医学科学院、西湖大学、汕头大学、北京大学—香港科技大学医学中心、湖南师范大学及西北农林科技大学等单位的研究人员参与了本项工作。论文于2026年6月30日在Nature Communications 在线发表。
本研究取得国家自然科学基金、深圳医学研究专项资金和Ezpay(中国)实验室重大项目等项目支持。
原文信息：
Distinct and compensatory roles of STAG1 and STAG2 in post-mitotic genome refolding
供稿 | 张浩岳课题组
编辑 | 鲍 啦
责编 | 远 山
欢迎投稿、建议 | media@jhshimo.com
